Kan ve Beyin Bariyeri – Kan Beyin Bariyeri Görevleri

Kan Beyin Bariyeri Ne Yapar?
Kan beyin bariyerinin üstünde bolca kılcal damar bulunur. Normal kan dolaşımında görülmeyen bir biçimde etraflarında sıkı bağlantılar mevcuttur. Endotel hücreler, bakteriler gibi çok küçük canlıların bile difüzyonunu engellemeye çalışırlar. Bunun yanında hidrofilik veya yapıca çok büyük moleküllerin beyin omurilik sıvısına geçişi de engellenir. Sadece oksijen, karbondioksit, hormonlar gibi hidrofobik maddelerin dizfüzyonuna izin verilir. Kan beyin bariyerindeki hücreler glikoz gibi metabolik ürünleri aktif taşıma yaparak alırlar. Aktif taşıma esnasında birçok protein kullanılır.

Kan Beyin Bariyeri Zarar Görürse Ne Olur?
Kan beyin bariyerinin zarar görmesi veya işlev görememesi halinde birçok hastalık ortaya çıkabilir. Bunlardan ilki menenjittir. Menenjit beyin ve omuriliği çevreleyen zarın iltihaplanmasıdır. Menenjitin en büyük sebebi Streptokokkus gibi patojenler yüzünden oluşan enfeksiyonlardır. Bunlar kan beyin bariyerini aşıp beyin zarına ulaşırsa inflamasyona neden olabilirler. Beyin zarındaki tahribat da menenjite yol açabilir. Menenjiti tedavi etmek için kullanılan antibiyotikler inflamasyonu daha çok artırabilir. Bakteriler bu durumda hücre duvarlarından lipopolisakkaritleri salgılarlar. Beyin kimyasını değiştiren lipopolisakkaritler beyne daha fazla zarar verebilir.
Kan beyin bariyerinin zarar görmesi ile ortaya çıkabilecek bir başka rahatsızlık ise epilepsidir. Epilepsi sürekli tekrar eden ve tedavi edilemeyen nöbetlere yol açan bir nörolojik rahatsızlıktır. Bazı araştırmalar kandaki albümin ile astrositler arasında etkileşim olabileceğini gösteriyor. Bu etkileşimler de epilepside çok önemli olabilir. Kan beyin bariyerinin işlev göremeyip zayıf kalması sonucu beyinde bazı anormallikler olabilir. Beynin kan dolaşımında olmaması gereken maddeler gezindiğinde nöbetlerin sayısı artabiliyor.

İlk olarak 1880 yılında Paul Ehrlich tarafından kan ve beyin arasında seçici geçirgen bir yapı bulunduğu ileri sürüldü. Ehrlich tripan mavisi olarak bilinen doku boya maddesini intarvenöz olarak verdi. Bu boya maddesi ile tüm organların boyandığını, yalnız beyin dokusunun boyanmadığını tespit etti (1). Goldmann, bu çalışmayı daha da aydınlatmak için beyin omurilik sıvısı içerisine aynı boyayı enjekte etti. Sonuç olarak beyin dışında diğer organların boyanmadığını gördü (2). Bu şekilde diğer organlar arasında olmayan, yalnız beyin ile kan arasında mevcut olan bir bariyer olduğu sonraki deneysel çalışmalarda da rapor edildi (3). Kan beyin bariyeri, beynin ekstrasellüler ortamının sıkı bir şekilde düzenlenmesini sağlayan bir sistemdir. Kan beyin bariyeri geçirgen olmak zorundadır, çünkü beyin bütün metobolik ihtiyacını kandan alır ve metabolik artıklarını kana verir. Beyin kapillerindeki endotelyal hücreler diğer organlardaki endotelyal hücrelerden oldukça farklıdır. Bu farklılığa neden olan en önemli yapısal olay hücrelerin birbiri ile sıkı ilişki içerisinde olmasıdır.
Metabolik Kan-Beyin Bariyeri Enzim sistemleri kan-beyin bariyeri oluşumunda rol oynayabilir. Şimdiye kadar en iyi bilinen enzim bariyeri L-DOPA için gösterilendir. Endotel hücresinde bol miktarda bulunan amino asit dekarboksilaz (AADC) ve monoamin oksidaz (MAO) enzimleri L-DOPA’nın hızla DOPAC’a dönüşmesine neden olur. Parkinson tedavisinde bu nedenle L-DOPA ile birlikte karboksilaz inhibitörü verilir. Ayrıca dolaşımdaki katekolaminler de MAO tarafından inaktive edilir. Endoteldeki γ-glutamil transpeptidaz enzimi de glutatyon bağlı bileşikleri detoksifiye eder (4,7). Kan-beyin bariyerinin değerlendirilmesi pozitron emisyon tomografisi (PET) ile kullanılan intravasküler rubidyum ile yapılır (10). Kan-beyin bariyeri; şiddetli açlık ve karaciğer yetmezliği, santral sinir sistemi enfeksiyonları, sepsis, intrakraniyal kitle ve travmada bozulabilir(11). Şiddetli açlıkta glukoz ve keton cisimlerin transportu artmıştır. Sepsis ve karaciğer yetmezliğinde nötral aminoasit transportu artarak beyinde birikir. Santral sinir sistemi enfeksiyonlarında Kan-beyin bariyerinin bütünlüğü bozulur, lokositler bariyeri geçer ve glukoz transportunda anormal değişmeler görülür. Beyin tümörlerindeki Kan-beyin bariyeriinin bozulması Tümör Angiogenesis Faktör (TAF) ve kapiller permeabilite bozulmasına bağlıdır
Beyindeki kılcal kan damarları birçok ilaç için geçirgen değildir. Beyine göndermeye çalıştığımız ilaçların büyük çoğunluğu bu nedenle, koruyucu kan beyin bariyeri tarafından dışarda tutularak atık sistemi ile atılır veya vücudun diğer bölgelerine gitmek üzere dolaşım sisteminin içinde kalır. Bu da mevcut tedavi ve terapilerin kimyasal olarak vücut için risk arz ettiği anlamına gelmektedir.

Bazı virüsler ise KBB (kan beyin bariyeri) engelini aşarak beyine ulaşabilmekte ve beyin dokusuna bir takım nörolojik ve nörodejenratif rahatsızlığa karşı tedaviyi ulaştırmakta başarılı olabilmektedir. Bunun için bilim dünyası diğer bazı vücut dokularında denenmekte olduğu gibi virüsler yardımı ile beyin dokusuna da ilaçları modifiye virüsler yolu ile iletmenin yollarını arıyor.

Araştırma ekibi, damar içine enjelte edilebilecek ve içine ilaçların paketlenebileceği virüs boyutunda, peptitlerden yapılma kurye görevi görecek küçük partiküller geliştirdi. Araştırmayı yürüten Profesör Moein Moghimi, kan beyin bariyerini geçmenin merkezi sinir sistemi adresine teslim edilecek ilaçları üretmekten ilaç ve kimya endüstrisini uzak tuttuğunu belirtti.

Bu ilaçların içinde, Parkinson’dan Alzheimer’a; Huntington’dan belirli bir takım beyin tümörlerine kadar birçok rahatsızlığın olduğunu açıklayan Moghimi, 10 yılı aşkın süredir devam eden araştırmaların bu sonucunun hem KBB hem de diğer bir takım biyolojik bariyerin aşılarak ilaçların teslim edilmesi yönündeki uygulamalara yön vereceğini de belirtti.
Bu uygulamalar oldukça minimal düzeyde invazif olması ve çok çeşitli peptitler, ilaçlar ve nükleik asitlerin beyne iletilmesini sağlayacak olması açısından çok önemli. Şu an için nörolojik hastalıkların tedavisi virüslerin güvenli bir şekilde ilaçlar ile paketlenmesi ve serebrospinal sıvıya (omurilik sıvısı) direkt enjekte edilmesi gibi riskli aşamalar içeriyor.

Mevcut araştırma ile gerçekleştirilen yeni teknolojik adım ile beyin dokusunu kendine yuva edinen bir virüsten peptitler içeriyor ve bu peptit bir miktar modifiye edilerek güvenli olması için yapay olarak üretiliyor. Su eklenmesi ile eş zamanlı olarak küçük ve tüylü bir yapı halini alan paketler farelere enjekte edildiğinde KBB’ni aşarak mikroglia ve nöronlara başarı ile ulaşabildi.
Bazı bilim adamları, ultrason yardımıyla damar yoluyla verilen ya da nanoparçacık formundaki ilaçları bariyerden geçirmeye başardı ancak bu metotlar sadece küçük alanları hedef alabiliyor. Şimdi ise Kaliforniya Teknoloji Enstitüsünden nörolog Viviana Gradinaru ve meslektaşları, zararsız bir virüsün bu bariyeri geçerek ilacı bütün beyin boyunca dağıtabileceğini gösterdiler.
Gradinaru’nun ekibi, değişiklikler yaparak virüsleri kullandılar çünkü bu küçük bulaşıcı ajanlar hücreye ve DNA’sına girmek konusunda ustalar. Aynı zamanda ilaç ya da gen terapileri gibi yararlı teslimatları taşıyabilecek bir protein kabuğuna da sahipler. Beyine girebilecek en uygun virüsü bulabilmek için, milyonlarca farklı kabuk yapısı varyasyonuna sahip adeno-bağlantılı virüsler hazırladılar. Ardından bu varyasyonları fareye enjekte ettiler. Bir haftanın sonunda, beynin içine girmeyi başaran türleri değerlendirdiler. AAV-PHP.B isimli bir virüs, bu bariyeri en hatasız şekilde geçebilen virüs oldu.
Ardında ekip, AAV-PHP.B virüsünün gen terapisi için potansiyel bir vektör olup olmadığını da test etti (Hastalıkları, hücreye yeni genler ekleyerek, olan genleri değiştirerek ya da inaktif hale getirerek tedavi eden teknik). Bilim adamları virüsü farenin kan dolaşımına enjekte ettiler. Bu deneyde, virüsler yeşil floresan proteinleriyle işaretlenmiş genler taşıyorlardı. Yani eğer virüs beyne girmeyi başarabilirse ve yeni DNA nöronlara yerleşebilirse, başarı oranı yeşil parlama sayesinde tahlil edilebilecekti. Ve gerçekten de virüsler çoğu beyin hücresinin içine sızmayı başardılar ve yeşil ışık parlamaları neredeyse 1 sene boyunca gözlemlendi. Sonuçlar yakın bir zamanda Nature Biotechnology’de yayımlandı.

Gelecekte, bu yöntem daha birçok nörolojik hastalığı tedavi etmek için kullanılabilir. Cold Spring Harbor Laboratuarlarında çalışan nöro-bilimci Anthony Zador şunları söylüyor: “Genleri beyine saldırgan bir yöntem kullanmadan yerleştirebilmek inanılmaz derecede kullanışlı bir araştırma aracı olacak. Aynı zamanda kliniklerde de çok büyük bir potansiyel kullanım alanı var.”. Gradinaru, bu metotun sadece beyin değil periferik sinir sistemi gibi diğer alanları da hedefleyebileceğini düşünüyor. Periferal sinirler, nöropati ağrı tedavilerinde oldukça zorluk çıkartıyorlar ve bu tarz bir virüs hepsinin içine sızabilir.